Dai vermi al Nobel

Prima della scoperta dei microRNA, si sapeva che tutte le cellule del nostro corpo contengono lo stesso DNA, cioè le stesse informazioni genetiche. Tuttavia, non tutte le cellule "leggono" queste informazioni allo stesso modo. Le cellule muscolari, ad esempio, attivano i geni necessari per il movimento, mentre le cellule nervose attivano quelli legati alla trasmissione dei segnali. Questo processo si chiama regolazione genica (Figura 1).

 

Fino agli anni Novanta, gli scienziati credevano che la regolazione genica fosse principalmente controllata dai fattori di trascrizione, proteine che si legano al DNA per attivare o bloccare la produzione di mRNA. L'mRNA è una sorta di copia temporanea delle istruzioni del DNA e può portare alla produzione di proteine. Si pensava quindi che una volta che l'mRNA fosse stato creato, esso venisse automaticamente trasformato in proteine, e il controllo del processo finisse lì.

Tuttavia, la scoperta dei microRNA ha rivelato che esiste un ulteriore livello di controllo post-trascrizionale, che agisce direttamente sugli mRNA già sintetizzati, impedendo la loro traduzione in proteine o favorendone la degradazione.

Ambros e Ruvkun lavorarono su Caenorhabditis elegans (C. elegans), un nematode lungo circa 1 mm che viene ampiamente utilizzato come organismo modello in biologia. Questo organismo è particolarmente utile per la ricerca, in quanto è trasparente e permette di osservare direttamente lo sviluppo e la differenziazione cellulare. In più, ha un numero di cellule limitato e facilmente numerabile, il che semplifica lo studio dei processi di sviluppo.

I due scienziati si concentrarono su due geni, lin-4 e lin-14, notando che erano coinvolti nella regolazione temporale dello sviluppo delle cellule del verme. Ambros scoprì che il gene lin-4 non codificava per una proteina, ma per un piccolo RNA, che sarebbe poi stato identificato come un microRNA. Questo RNA si lega all'mRNA del gene lin-14, bloccando la sua traduzione in proteina.

Il microRNA lin-4 si appaia a specifiche sequenze complementari sull'mRNA di lin-14, causando una deformazione nella struttura dell'mRNA che viene riconosciuta come un errore. La cellula attiva quindi i meccanismi di degradazione dell'mRNA, un processo chiamato RNA interference, eliminandolo prima che possa essere tradotto nella proteina lin-14. Questa proteina serve a regolare la tempistica dello sviluppo in C. elegans, controllando il passaggio tra diverse fasi di sviluppo larvale. Questo meccanismo, inatteso fino a quel momento, mostrava come le cellule potessero regolare l'espressione genica non solo controllando la trascrizione, ma anche intervenendo direttamente sugli mRNA (Figura 2).

 

La scoperta di Ambros e Ruvkun rivoluzionò il campo della biologia molecolare, rivelando che i microRNA regolano l'espressione genica in un'ampia varietà di organismi. Nel 2000, la scoperta di un secondo microRNA, let-7, che si è conservato nel corso dell'evoluzione, confermò che questo meccanismo di regolazione genica era diffuso e fondamentale per lo sviluppo e la fisiologia degli organismi multicellulari (Figura 3).

 

Ad oggi, sappiamo che il genoma umano codifica per oltre un migliaio di microRNA, i quali regolano l'espressione di moltissimi geni. Questa regolazione è essenziale per mantenere l'equilibrio omeostatico nelle cellule e per rispondere a stimoli ambientali. Alterazioni nel sistema di controllo mediato dai microRNA sono state associate a diverse patologie, tra cui il cancro, malattie genetiche e disturbi metabolici.

La scoperta dei microRNA ha trasformato la nostra comprensione della regolazione genica, aggiungendo un nuovo livello di controllo post-trascrizionale che si è dimostrato essenziale per lo sviluppo, la differenziazione e il mantenimento delle funzioni cellulari. Questo nuovo meccanismo di regolazione ha ampliato le possibilità di indagine in biologia e ha aperto la strada a nuove terapie basate sull'RNA.

 

Questa attività, strutturata secondo la metodologia jigsaw, mira a esplorare le scoperte premiate con il Nobel per la medicina legate all'RNA e a comprendere le loro interconnessioni.

1. Introduzione: Il/la docente introduce brevemente il ruolo dell'RNA nella biologia e spiega il concetto di microRNA, oggetto del Premio Nobel 2024 per la medicina. Spiega anche il metodo jigsaw e come si svilupperà l'attività.

2. Formazione dei gruppi “esperti”:
La classe si divide in gruppi di esperti, ciascuno dei quali esplorerà uno specifico premio Nobel legato all'RNA:

• Gruppo 1: Nobel1962 (Crick, Watson, Wilkins – struttura DNA, RNA).


• Gruppo 2: Nobel2006 (Fire e Mello – Interferenza dell'RNA).


• Gruppo 3: Nobel2023 (Karikó e Weissman – Vaccini a mRNA).


• Gruppo 4: Nobel2024 (Ambros e Ruvkun – Scoperta dei microRNA).

Ogni gruppo legge, analizza e discute la propria scoperta Nobel, creando una sintesi chiara che includa il contesto, l'impatto della scoperta e i collegamenti con l'RNA.

3. Formazione dei gruppi “jigsaw”:

• Gli studenti si riorganizzano in nuovi gruppi jigsaw, ognuno dei quali include un/a rappresentante da ogni gruppo di esperti.


• All'interno di ogni gruppo jigsaw, ciascun esperto/a condivide le informazioni apprese nel proprio gruppo originale. Gli studenti discutono insieme le scoperte Nobel, cercando di trovare collegamenti e differenze tra le varie scoperte sull'RNA.

4. Sintesi e presentazione:

• Ogni gruppo jigsaw presenta le proprie conclusioni al resto della classe, mettendo in luce i punti in comune (ad esempio, l'importanza dell'RNA nella regolazione genica) e le differenze (ad esempio, i diversi meccanismi di azione scoperti nei vari Nobel).


• Durante la presentazione, i gruppi si confrontano per identificare collegamenti aggiuntivi.

5. Discussione finale:

Discussione di classe sui progressi della ricerca sull'RNA, riflettendo su come le scoperte dei vari Nobel abbiano ampliato la comprensione scientifica e aperto nuove possibilità terapeutiche.

 

• Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y


• Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin- 14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4


• Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556

 

• Victor Ambros e Gary Ruvkun hanno scoperto i microRNA, fondamentali per la regolazione genica


• I microRNA bloccano la traduzione dell'mRNA in proteina, influenzando la specializzazione cellulare


• La loro importanza clinica è legata a malattie come il cancro, offrendo nuove opportunità terapeutiche

 

Immagine di copertina
Victor Ambros and Gary Ruvkun.
Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach