Nobel per la Medicina 2023: studiare l’mRNA per sconfiggere le malattie

Ma questo è solo l’epilogo della storia; una storia che ha inizio ben prima del 14 dicembre 2020, data di approvazione del primo vaccino anti-COVID-19 basato su tecnologia a mRNA. Siamo infatti negli anni Ottanta del Novecento e Katalin Karikó, giovane biochimica ungherese, lavora come ricercatrice post doc al Centro di Ricerche Biologiche dell’Università di Szeged (Ungheria). Fin dagli esordi, essa concentra i suoi studi sull’mRNA, la molecola che trasporta l’informazione genetica dal DNA ai ribosomi, dove avviene la sintesi proteica. Sono anni difficili in Ungheria, gli anni della “cortina di ferro”; così, data la mancanza di fondi per continuare le proprie ricerche, nel 1985 la scienziata lascia il Paese con il marito e la figlia di due anni alla volta degli Stati Uniti.

Fin da subito, Karikó porta avanti i propri studi sull’mRNA, con l’obiettivo di utilizzare tale molecola a scopi terapeutici. Durante gli anni Ottanta, infatti, erano stati proposti nuovi metodi per produrre l’mRNA tramite trascrizione in vitro; queste metodologie avevano prontamente sollecitato un fitto brulicare di idee sulla possibilità di usare le tecnologie a mRNA per la Medicina e la salute pubblica. Un fiorire di idee che si era bloccato di fronte ad alcune evidenze poco incoraggianti: l’mRNA così prodotto era instabile e, soprattutto, difficile da veicolare se non incapsulato in sofisticati sistemi di trasporto lipidici. Per giunta, l’mRNA sintetizzato in vitro generava una risposta infiammatoria.

Malgrado questi ostacoli e le molteplici difficoltà a ottenere finanziamenti, Katalin non si scoraggia e resta fedele al proprio progetto. Ed è allora, nei primi anni Novanta, che la scienziata incontra Drew Weissman, ricercatore, proprio come lei, presso l’Università della Pennsylvania. Weissman, immunologo, era interessato alle cellule dendritiche, fondamentali nella sorveglianza immunitaria e nell’attivazione della risposta immunitaria indotta dai vaccini. Ha inizio, così, una fruttuosa collaborazione tra i due incentrata su come tipologie diverse di RNA interagiscano con il sistema immunitario. Fin da subito, Karikó e Weissman, si accorgono che le cellule dendritiche identificano l’mRNA trascritto in vitro come una sostanza estranea, innescando il rilascio di molecole infiammatorie.

Perché l’mRNA trascritto in vitro era riconosciuto come una sostanza estranea, mentre l’mRNA delle cellule di mammifero non provocava alcuna reazione di quel genere?

Queste osservazioni spingono gli scienziati a concentrarsi su un unico obiettivo: identificare le differenze fra i diversi tipi di mRNA. Karikó e Weissman sanno già che le basi azotate (adenina, guanina, citosina, uracile) dell’RNA delle cellule di mammifero presentano alterazioni chimiche, del tutto assenti nelle basi dell’mRNA in vitro, Figura 1). Per assicurarsi che la risposta infiammatoria sia dovuta alla mancanza di tali modifiche, decidono così di sottoporre alle cellule dendritiche diversi tipi di mRNA contenenti basi caratterizzate da alterazioni chimiche specifiche. Ciò che osservano cambierà per sempre l’impiego dell’mRNA nella Medicina: la risposta infiammatoria, infatti, una volta modificate le basi dell’mRNA, scompariva quasi del tutto. Gli scienziati si rendono subito conto che questa scoperta, pubblicata nel 2005, darà un profondo contributo allo sviluppo delle applicazioni cliniche dell’mRNA.

Negli anni seguenti, mentre Karikó e Weissman portano avanti queste ricerche, l’interesse per la tecnologia a mRNA torna a crescere, spingendo varie aziende a lavorare allo sviluppo del metodo. I primi sforzi si concentrano sulla produzione di vaccini contro i virus Zika e Mers-CoV. Nel 2020, tuttavia, l’emergenza pandemica mondiale porta allo sviluppo, a velocità record, di due vaccini a mRNA codificanti per la proteina di superficie del coronavirus SARS-CoV-2. Durante una delle più grandi minacce alla salute umana dei nostri tempi, questi vaccini hanno salvato milioni di vite e prevenuto la comparsa della malattia severa, consentendo, nel breve tempo, di tornare a condizioni di vita normali.

Katalin Karikó e Drew Weissman, per le loro scoperte rivoluzionarie riguardanti le modifiche delle basi nucleosidiche, hanno dunque contribuito alla sintesi di vaccini contro la COVID-19 e altre malattie infettive e aperto la strada al trattamento, tramite tecnologia a mRNA, di ulteriori patologie, dal cancro alle malattie genetiche.

Drew Weissman, immunologo americano, classe 1959, ha contribuito, insieme a Katalin Karikó, ad aprire la via per lo sviluppo delle terapie a RNA. Ma che cosa sappiamo della sua biografia e della sua formazione? Realizza una ricerca in Internet e prepara una presentazione multimediale che illustri le principali tappe della vita di questo scienziato.

Annuncio del premio Nobel per la Medicina 2023 (video)
Nobel Prize
Treating the World: The Katalin Karikó and Drew Weissman Story (video)
How do mRNA COVID-19 vaccines work? (video)

Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H., & Weissman, D. (2005). Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity, 23(2), 165-175.

Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F. A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S., & Weissman, D. (2008). Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Molecular therapy, 16(11), 1833-1840.

Weissman, D., Ni, H., Scales, D., Dude, A., Capodici, J., McGibney, K., ... & Karikó, K. (2000). HIV gag mRNA transfection of dendritic cells (DC) delivers encoded antigen to MHC class I and II molecules, causes DC maturation, and induces a potent human in vitro primary immune response. The Journal of Immunology, 165(8), 4710-4717.